La proteina C4 -un componente del sistema del complemento- risulta espressa in modo maggiore nei soggetti con CFS, rispetto al controllo sano. In particolare, rispetto ai controlli sani i soggetti CFS non riducono l’espressione di C4 un’ora dopo esercizio (Sorensen, 2009) e presentano un incremento del livello di C4a (prodotto della scissione di C4 nella via classica e lecitinica del complemento) sei ore dopo esercizio (Sorensen, 2003). La cosa interessante ora è che uno studio appena uscito su Nature ha dimostrato una inaspettata proprietà del C4: questa proteina viene usata nel cervello per eliminare le sinapsi nel processo di selezione che avviene dalla nascita alla pubertà. Inoltre varianti genetiche associate ad una maggiore espressione di C4a sono un rischio per sviluppare la schizofrenia, una condizione caratterizzata da decadimento cognitivo e da un numero ridotto di sinapsi (Sekar, A et al, 2016).
Non è detto che le due osservazioni abbiano un nesso, perché nella CFS l’espressione anomala di C4 e di C4a dopo esercizio non è necessariamente dovuta a varianti genetiche. Potrebbe essere legata a fenomeni epigenetici (infezioni?), non lo sappiamo. Nella schizofrenia poi la maggiore espressione di C4 e C4a non sembra invece legata all’attività fisica.
Tuttavia una ipotesi da considerare è che la maggiore espressione di C4 e C4a dopo esercizio nella CFS possa eliminare sinapsi. Se così fosse, si spiegherebbe il peggioramento cognitivo che si sperimenta dopo attività fisica in questa condizione e il complessivo scadimento intellettivo a cui vanno incontro i pazienti.
Nella fase acuta della infezione da borrelia si ha incremento del C4a, ma non del C4 (Shoemaker, 2008). Ed è quello che si aspetterebbe in una infezione, in effetti. Nella forma cronica della Lyme con sintomi muscolo scheletrici, il C4a risulta elevato (Stricker, 2009).
Un altro possibile rapporto causale tra un aumento di C4a e deficit cognitivi si può trovare nel legame che esiste tra il C4a e i mastociti. Infatti il C4a è in grado di indurre degranulazione dei mastociti, con rilascio di istamina (Erdei, 2004). L’istamina ha diversi recettori, alcuni dei quali anche nel cervello. Il recettore H3 ad esempio può indurre -se stimolato- una riduzione di noradrenalina (Schlicker, 1993) e serotonina (Schlicker, 1988) nel SNC .